PARADIGM試験をどう読む？ ― AMLの初回治療はAZA/VENに変わるのか

対象読者：後期研修医以降の先生方

こんにちは、内科医Kappaです。

今回は、2026年9月にNew England Journal of Medicine（NEJM）に掲載されたPARADIGM試験について紹介したいと思います。

急性骨髄性白血病（AML）の初回治療では、強力化学療法が可能な患者さんには、シタラビンとアントラサイクリン系薬剤を用いた寛解導入療法（IC）が長年行われてきました。

一方で、強力化学療法が難しい患者さんに対しては、アザシチジンとベネトクラクスの併用療法（AZA/VEN）が標準的な治療選択肢となっています。

AZA/VENは中心静脈カテーテルを必要としないことも多く、効く患者さんにはしっかりと効果が得られます。そのため、「強力化学療法が可能な患者さんにもAZA/VENを使えるんじゃないの？」と考えたことのある血液内科医は多いのではないでしょうか。

この疑問に答えるために実施されたのがPARADIGM試験です。

結果として、AZA/VEN群ではIC群と比較して無イベント生存期間（EFS）が有意に延長しました。

ただし、この結果をもって、すべてのAML患者さんにAZA/VENが優れていると考えるのは少し早いと思います。

今回は試験結果を紹介しながら、その結果をどのように解釈し、実際の診療に活用していくべきかについて考えてみたいと思います。

PARADIGM試験はどのような試験？

PARADIGM試験は、強力化学療法が可能な未治療AML患者さんを対象に、AZA/VENとICを比較した多施設共同ランダム化第II相試験です。

合計172人の患者さんが登録され、それぞれ86人ずつAZA/VEN群とIC群に割り付けられました。

IC群では、従来の7+3療法またはCPX-351が使用されています。

主要評価項目はEFSで、副次評価項目として全生存期間（OS）、寛解率、造血幹細胞移植（HSCT）への移行率、有害事象などが評価されました。

どのような患者さんが登録されていたのか？

私がこの試験を読むうえで最初に注目したのは、登録された患者さんの背景です。

今回の試験では、以下の患者さんが除外されていました。

• CBF-AML（core binding factor AML）
• FLT3変異陽性AML（VAF 5%以上）
• 60歳未満のNPM1変異陽性AML

これらの患者さんは、ICによる良好な治療成績が期待できたり、分子標的薬を組み合わせたICが標準的な治療となったりする集団です。

実際、試験に登録された患者さんの72%が、ELN 2022のリスク分類でadverse-riskに該当していました。

つまり、今回の試験は、一般的なAML患者さん全体を対象にしたものではなく、ICによる治療成績が良好な一部の患者群などを除外した集団で行われた試験という点が重要です。

このような患者群では、従来のICと比較してAZA/VENの利点が現れやすかった可能性があります。

したがって、今回の結果をすべてのAML患者さんにそのまま当てはめることには注意が必要だと思います。

主要評価項目のEFSはAZA/VEN群で良好

主要評価項目であるEFSの中央値は、以下のとおりでした。

EFSのハザード比は0.57（95%信頼区間 0.39–0.84、P=0.002）であり、AZA/VEN群で有意に良好でした。

一方、OSについては明らかな群間差は認められませんでした。ただし、本試験はOSの差を検証するように設計された試験ではなく、追跡期間も中央値21.9か月と比較的短いため、今後のフォローアップが重要だと思います。

なお、EFSの定義には少し注意が必要です。AZA/VENとICでは寛解に到達するまでの時間や治療スケジュールが異なるため、治療不成功をどのように定義するかが問題になります。

今回の試験では、病勢進行、再発、死亡などに加えて、残存病変のために治療変更が必要となった場合もイベントとして扱っています。

この定義には治療担当医の判断が関わるため、非盲検試験であることも考えると、EFSの解釈には一定の注意が必要です。

寛解率とHSCTへの移行率にも注目

今回の試験では、EFSだけでなく、寛解率やHSCTへの移行割合にも違いが認められました。

AZA/VEN群では、CR、CRh、CRiを合わせたComposite CR率が78%であり、IC群の53%を大きく上回りました。

一方で、血球回復を伴うCRに限定すると56%対49%であり、Composite CRほど大きな差はありませんでした。

AZA/VENを使用していると、骨髄中の芽球は消失したものの、なかなか血球が回復してこないという場面に遭遇します。今回の結果は、そうした実臨床での印象とも重なる部分があるように感じました。

また、Grade 3以上の感染症はAZA/VEN群で28%、IC群で41%、Grade 3以上の出血はそれぞれ2%、12%でした。特に重篤な感染症が少なかったことは、臨床的にも大きな意味があると思います。

治療開始後30日間の平均入院日数も、AZA/VEN群の12.5日に対してIC群では27.3日と、大きな差が認められています。

そして、私が特に注目したのは、HSCTへの移行割合がAZA/VEN群で60%、IC群で40%だったことです。

AMLでは、寛解導入療法によって寛解を得るだけでなく、その後のHSCTまで患者さんをつなげられるかどうかが、長期的な治療成績を考えるうえで重要になります。

今回、AZA/VEN群ではComposite CR率が高く、重篤な感染症や出血も少なかったことから、より多くの患者さんがHSCTに到達できた可能性があります。

もちろん、これらの要因がHSCT移行率の差を直接生み出したと証明されたわけではありません。

それでも、HSCTに到達できる患者さんが増えたという結果自体に、大きな臨床的意義があると私は考えています。

HSCT移行率の違いはEFSにも影響している？

一方で、HSCTへの移行率が異なることは、主要評価項目であるEFSの解釈にも関わってきます。

今回の試験では、HSCTへの移行が認められており、HSCTそのものはEFSのイベントとして扱われていません。

また、論文本文ではHSCT時点で打ち切る解析は記載されておらず、HSCT後の経過もEFSに反映される解析と考えられます。

そのため、AZA/VEN群でHSCTに到達した患者さんが多かったことが、EFSの改善に寄与している可能性があります。

ただし、移植がEFSにどの程度影響したのかを、この試験結果だけで明らかにすることはできません。

ここで大切なのは、寛解導入療法そのものの有効性と、HSCTまで含めた治療戦略全体の有効性を区別して考えることだと思います。

今回の試験では、HSCTへの移行も治療戦略の一部として想定されていました。

つまり、今回の試験は寛解導入療法としての有効性だけでなく、HSCTまで含めた治療戦略としてAZA/VENが有望であることを示した試験とも考えられます。

この結果をすべてのAML患者さんに当てはめてよいのか？

ここまで見てきたように、PARADIGM試験ではAZA/VENが非常に有望な結果を示しました。

では、今後は強力化学療法が可能なAML患者さんにも、すべてAZA/VENを使用すればよいのでしょうか？

私は、そう単純には考えられないと思っています。

最初に説明したように、今回の試験ではICによる良好な治療成績が期待される患者群や、分子標的薬を併用したICが標準となる患者群が除外されていました。

特にCBF-AMLではICによる良好な治療成績が期待できます。また、FLT3-ITD陽性AMLに対しては、QuANTUM-First試験などによって、FLT3阻害薬を併用した強力化学療法の有効性が示されています。

そのため、今回の試験結果を根拠に、これらの患者さんに対する標準治療をAZA/VENへ変更することは適切ではないと思います。

一方で、ICによる治療成績が十分ではない患者群に対して、AZA/VENが新たな選択肢となる可能性は大きいと考えています。

大切なのは、AZA/VENとICのどちらが優れているかを一律に判断するのではなく、どのような患者さんに対してAZA/VENが有効なのかを考えることではないでしょうか。

日本の実臨床ではどう考える？

最後に、日本の実臨床で今回の結果をどのように取り入れるかについて、私自身の考えを少し紹介したいと思います。

2025年から日本でも造血器腫瘍遺伝子パネル検査「ヘムサイト」が保険適用となり、AMLの遺伝子異常を詳細に評価できるようになりました。

これによって、ELN 2022のリスク分類に必要な情報を、以前より幅広く得られるようになっています。

一方で、実際には最終結果が得られるまでに時間がかかるため、一般的には初回治療の選択に必要なタイミングですべての結果は揃いません（中間報告で得られる情報も限られています）。

そのため、私自身は、従来から行われている白血病キメラスクリーニング検査やFLT3変異検査など、比較的早期に結果を得られる検査を活用して治療方針を考えることが現実的だと思っています。

例えば、CBF-AMLと診断された患者さんでは、引き続きICを中心とした治療を検討します。

また、FLT3-ITD陽性で強力化学療法が可能な患者さんでは、QuANTUM-First試験の結果に基づき、quizartinibを併用した化学療法が重要な選択肢となります。

一方、これらに該当しない患者さんでは、年齢や病型、NPM1変異などの遺伝子異常、移植適応などを考慮したうえで、AZA/VENも有力な選択肢として検討できると思います。

もちろん、CBF陰性・FLT3陰性というだけで、すべての患者さんにAZA/VENが適しているわけではありません。

PARADIGM試験の結果をどのような患者さんに適用するかについては、今後も慎重に考えていく必要があると思います。

まとめ

PARADIGM試験では、強力化学療法が可能なAML患者さんにおいて、AZA/VENがICと比較して良好なEFSを示しました。

また、Composite CR率が高く、重篤な感染症や出血も少なく、HSCTに移行できた患者さんが多かったことも重要な結果です。

特に、HSCTを目指す患者さんにとって、移植に到達できる可能性が高まることには大きな意味があると思います。

一方で、今回の試験は対象患者が慎重に選択されており、その結果をすべてのAML患者さんに当てはめることはできません。

PARADIGM試験は、従来の「強力化学療法が可能ならIC」という考え方を見直すきっかけとなる、非常に重要な試験だと思います。

治療の選択肢が増えたからこそ、どの患者さんにどの治療を選ぶべきなのか、これまで以上に考える必要がありそうです。

臨床医としては、判断に悩む場面がまた増えるな、とも感じています。

個人的には、AZA/VENがHSCTへの橋渡しとしても有望であることが示された点に、大きな可能性を感じています。

今後の長期フォローアップや、遺伝子異常ごとの治療効果に関する研究にも注目していきたいと思います。

参考文献

1. Fathi AT, et al. Azacitidine–Venetoclax or Induction Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2026;395:845–858. doi:10.1056/NEJMoa2602804
2. DiNardo CD, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383:617–629. doi:10.1056/NEJMoa2012971
3. Erba HP, et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First). Lancet. 2023;401:1571–1583. doi:10.1016/S0140-6736(23)00464-6
4. Döhner H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140:1345–1377. doi:10.1182/blood.2022016867