こんにちは、内科医Kappaです。
前回の記事では、Kaplan–Meier（KM）曲線の基本的な読み方について紹介しました。今回は、もう一歩進んで、2つの治療法のKM曲線をどのように比較するのかについてお話ししたいと思います。
KM曲線の基本的な読み方については、前回の記事「Kaplan–Meier曲線の読み方① 」をご参照ください。
私が以前、研修医の先生にKM曲線の読み方を説明する際によく使っていたのが、POLARIX試験の論文でした。POLARIX試験は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の初回治療において、Pola-R-CHP療法と従来のR-CHOP療法を比較した第III相臨床試験です。
今回は、この試験の結果を一緒に読みながら、Log-rank検定、ハザード比（HR）、p値、95%信頼区間について考えてみたいと思います。
統計学の詳しい計算方法を覚えることが目的ではありません（私も統計学の専門家ではないですし）。論文に書かれている数字から何がわかるのか、そして、その結果を臨床医としてどう解釈するのかを考えることが今回の目標です。
まずはPOLARIX試験のKM曲線を見てみよう
最初に、POLARIX試験のKaplan–Meier曲線を見てみましょう。
論文のFigure 2Aが、今回取り上げる無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）のKM曲線です。
POLARIX試験では、未治療のDLBCL患者さん879人を対象に、Pola-R-CHP療法とR-CHOP療法を比較しました。PFSは、病気の進行・再発、または死亡をイベントとして評価する指標です。
Figure 2Aを見ると、Pola-R-CHP群の曲線がR-CHOP群より上に位置しています。つまり、Pola-R-CHP群の方が、病気の進行や再発、死亡を経験せずに経過している患者さんの割合が高いことがわかります。
では、この2本の曲線に、本当に差があると考えてよいのでしょうか？
Log-rank検定って何？
2群の生存時間データを比較するときによく使われるのが、Log-rank検定です。
詳しい説明は省きますが、ものすごくざっくり言うと、2群のイベント発生の違いが、偶然のばらつきだけで説明できるかどうかを統計学的に検討する方法です。今回は、生存時間データの比較によくLog-rank検定が使われるんだな、と思ってもらえればOKです。
POLARIX試験では、PFSの比較でp=0.02という結果でした。
一般的に、p値が0.05未満であれば統計学的に有意と判断されることが多く、POLARIX試験でもPFSに統計学的に有意な差が認められました。
p値は、ものすごくざっくり言うと、「本当は2群に差がないと仮定した場合、今回のような差が偶然のばらつきによって観察されることは、どのくらい珍しいのか？」を示す数値です。
p値が小さいほど、「本当に差がないと考えるには、今回の結果は少し不自然だな」ということになります。厳密にはもう少し複雑ですが、今回はこのくらいのイメージで十分だと思います。
つまり、p値は観察された差が偶然のばらつきで説明できるかどうかを考えるための指標であり、p値が小さいほど治療効果が大きい、というわけではありません。
では、治療効果の違いはどのように評価すればよいのでしょうか？
ハザード比（HR）って何？
臨床試験のKM曲線には、p値とともにハザード比（hazard ratio：HR）が記載されていることがよくあります。
POLARIX試験のPFSでは、HRは0.73でした。
ハザードとは、ある時点までイベントを起こしていない患者さんが、その時点でイベントを起こす瞬間的な発生率のことです。HRは、このハザードを2群間で比較した指標です。
基本的には、次のように考えるとよいと思います。
- HR＝1：2群のハザードが同じ
- HR＜1：治療群のハザードが低い
- HR＞1：治療群のハザードが高い
POLARIX試験のHR 0.73は、Pola-R-CHP群のPFSイベントのハザードが、R-CHOP群と比較して約27%低いことを示す結果です。
ただし、ここで注意したいことがあります。
HR 0.73だからといって、PFS率が27%改善したという意味ではありません。 HRはイベント発生のハザードを比率で比較した指標であり、ある時点でのPFS率の絶対的な差とは異なります。
今回は、HRが1より低い場合には、治療群の方がイベントを起こすハザードが低いことを示している、と理解しておけばよいと思います。ただし、実際のPFS率がどのくらい違うのかは、KM曲線を見て確認する必要があります。
95%信頼区間はどう読む？
POLARIX試験では、HR 0.73とともに、95%信頼区間（confidence interval：CI）が0.57–0.95と報告されています。
95%信頼区間は、推定されたHRにどの程度の不確実性があるのかを考えるための指標です。
例えば、同じHR 0.73であっても、95% CIが0.70–0.76の場合と、0.40–1.30の場合では、推定の精度が異なります。一般的に、信頼区間が狭いほど推定の精度が高く、広いほど不確実性が大きいと考えられます。
また、HRの95%信頼区間が1をまたがなければ、一般的な医学論文では統計学的に有意な結果と判断できます。
POLARIX試験の95% CIは0.57–0.95であり、1をまたいでいません。したがって、PFSに統計学的に有意な差があるという結果と整合しています。ただし、信頼区間は統計学的な有意性を確認するためだけのものではありません。
HRがどの程度の範囲にあると考えられるのか、その推定にどのくらい不確実性があるのかも、併せて確認することが大切です。
統計学的に有意なら、臨床的にも重要？
ここからが、今回の記事で一番考えてほしいところです。
POLARIX試験では、PFSに統計学的に有意な差が認められました。では、実際のPFS率にはどのくらいの差があったのでしょうか？
論文で報告された2年PFS率を見てみましょう。
| Pola-R-CHP | R-CHOP | |
| 2年PFS率 | 76.7% | 70.2% |
両群の差は6.5ポイントです。
私は研修医の先生にこのKM曲線を見せながら、よくこんな質問をしていました。
「この数ポイントの差を、皆さんはどう考えますか？」
もちろん、簡単に答えられる質問ではありません。
例えば、治療によってPFS率が数ポイント改善するのであれば、十分に意義のある差だと考える先生もいると思います。
一方で、新しい治療に伴う副作用や費用、患者さんの負担なども考慮する必要があります。こうした点を踏まえると、従来の治療の方がよいのではないかと考える医師もいるかもしれません。
つまり、統計学的に有意な差があることと、その差が臨床的にどのくらい重要なのかは、分けて考える必要があります。
p値は統計学的な判断を助けてくれますが、その治療を実際の患者さんにどのように位置づけるかまでは教えてくれません。
そのためには、PFS率の絶対差だけでなく、副作用、患者さんの背景や価値観などを総合的に考える必要があります。
まとめ：p値を確認した後に、何を考える？
今回は、POLARIX試験を例に、KM曲線を比較するときのLog-rank検定、HR、p値、95%信頼区間について紹介しました。
論文を読むときには、まず統計学的に有意な差があるかどうかを確認します。そして、HRや95%信頼区間から、治療効果の相対的な大きさや推定の不確実性を考えます。
しかし、そこで終わりではありません。
実際のKM曲線を見て、ある時点での生存率やPFS率にどのくらいの差があるのかを確認し、その差が患者さんにとってどのような意味を持つのかを考えることが大切です。
統計学は、臨床試験の結果を解釈するための大切な道具です。しかし、その結果を実際の診療にどう生かすのかを考えるのは、私たち臨床医の仕事だと思います。
次に臨床試験のKM曲線を見る機会があれば、ぜひp値だけでなく、HR、信頼区間、そして実際の生存率の差にも目を向けてみてください。
参考文献
- Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386:351–363.
